A LA BÚSQUEDA DE LOS GENES CAUSANTES DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

A LA BÚSQUEDA DE LOS GENES CAUSANTES DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Durante más de 20 años la búsqueda fue en vano, pero ahora un grupo de investigadores canadienses ha vuelto a encontrar la pista de un conjunto de genes que aumentan significativamente el riesgo de Esclerosis Múltiple. Una cierta mutación del gen condujo a que el 70% de los portadores desarrollaran EM. Sin embargo, la presencia de otros factores es obligatoria.
¿Será esta la gran conquista? Una pregunta que recientemente se plantearon muchos neurólogos, pues aparecieron numerosos informes según los cuales se había encontrado una mutación del ADN que conducía a la esclerosis múltiple con una probabilidad del 70%. Hubo quien incluso llegó a afirmar que se había identificado EL gen de la EM.

Noticias que infunden esperanzas tanto a investigadores como a afectados, pues los neurólogos que estudian la EM y sus causas todavía están esperando encontrar la aguja en el pajar. Eso sí, las posibilidades de encontrar la aguja son probablemente mayores que las de descifrar las causas de esta enfermedad multifactorial. Y tan diversas como las causas son las formas en las que se expresa.
Un sólo aminoácido tiene la culpa
La sintomatología puede ser recidivante o evolucionar de forma progresiva e irreversible, destruyendo las funciones nerviosas. La predisposición genética que favorece la aparición de la enfermedad, al igual que sus diversos factores medioambientales, son objeto de numerosos estudios en todo el mundo. Pese a todo, EL gen de la EM aún no ha sido hallado, aunque sí se han identificado algunos lugares en el ADN que podrían favorecer el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, el hallazgo según el cual la mutación de un sólo aminoácido eleva en un 70% el riesgo de sufrir EM, como se afirma en un estudio publicado recientemente, es algo completamente inédito.
Un grupo de científicos canadienses de la Universidad de Columbia Británica, dirigidos por el Dr. Carles Vilariño-Güell, asegura haber localizado mutaciones en el gen NR1H3 que están más fuertemente asociadas con la aparición de la esclerosis múltiple que las mutaciones en otros genes. NR1H3 codifica el receptor hepático X alfa (liver X receptor alpha o LXRA). Éste se encarga de activar factores que regulan el metabolismo del colesterol, y además tiene una función inmunosupresora.
Un cortocircuito genético
Como elemento estructural de la membrana plasmática, el colesterol desempeña un papel importante en la estabilidad de la superficie celular. Asimismo, en el SNC está involucrado en la liberación de neurotransmisores. Además, el colesterol es esencial en el proceso de mielinización. Según el estudio actual, la mutación de NR1H3 impide la formación de LXRA funcional, de modo que la subsiguiente transducción de señales intracelulares deja de llevarse cabo. El cortocircuito celular conduce a la interrupción de la síntesis de colesterol, y por ende está relacionado con trastornos de la mielinización y de la secreción de neurotransmisores.
Cinco casos de EM en la misma familia
Todo esto junto promueve la aparición de la EM. Al realizar un análisis exhaustivo de una base de datos de la patología, el grupo de investigación canadiense descubrió el raro caso de una familia con una incidencia muy elevada de EM. Se trataba de la forma primaria progresiva de la enfermedad neurodegenerativa (PPMS), que se observa en aproximadamente el 10-15% de los pacientes con EM. El análisis genético de los miembros de la familia, tanto sanos como enfermos, reveló que algunos parientes presentaban la misma mutación en el gen NR1H3. En análisis posteriores de la base de datos se identificó esta alteración genética en otra familia con varias personas afectadas.
Aunque no todos los portadores de la variante genética enferman de EM (sino el ya mencionado 70%), los autores hablan de una transmisión hereditaria de la mutación y su relación con la aparición de la EM. Los científicos canadienses también suponen una relación significativa entre otra mutación en el mismo gen y el desarrollo de una PPMS. Sin embargo, una PPMS ocurre raramente. Los autores estiman que uno de cada 1.000 pacientes con EM presentan una patogénesis causada por la mutación. Por eso, en ambos casos se puede decir con seguridad que aún no se ha encontrado EL gen de la EM.
Todo es estadística
Con todo, los interesantes resultados no pasaron desapercibidos a otros investigadores. Desafortunadamente, éstos no pudieron ser reproducidos en estudios independientes. Una de las principales críticas al estudio es el reducido número de pacientes utilizados. Se analizaron los genes de 2.053 pacientes con EM y de 799 individuos sanos con respecto a la mutación en NR1H3. Los estudios con cohortes más grandes, de más de 30.000 personas en los grupos paciente y control, provenientes de la misma base de datos (el Exome Aggregation Consortium o ExAC), no presentan una asociación significativa entre la mutación descrita y el desarrollo de una EM.
Además, se observaron serias deficiencias en el análisis estadístico de los datos recogidos. Un parámetro estadístico importante es, por ejemplo, la probabilidad de que la mutación y la aparición de EM se hereden unidas, la llamada “puntuación LOD” (logarithm of odds). Por lo general, un LOD>3 se considera significativo. Sin embargo, los datos presentados alcanzan solamente un valor de 2,2.
Es una lástima – dicen también los críticos
Los autores de la publicación tuvieron que encajar serias críticas. Las deficiencias generan fuertes dudas acerca de los resultados. Es una lástima, indican críticos como el genetista estadounidense Dr. Chris Cotsapas: “Un descubrimiento así tendría enormes consecuencias para el diagnóstico de diversas formas de la EM, para el pronóstico, la asesoría genética y eventualmente también para la identificación de portadores inadvertidos de la patología.”
La tipificación de los “hotspots” genéticos responsables constituye un enfoque prometedor para esclarecer los mecanismos patogénicos básicos de la EM y generar nuevas terapias. Si una predisposición genética tan importante fuera conocida, posiblemente se podría implementar una terapia antes y no durante los primeros episodios subagudos de disfunción neurológica.
Según un estudio reciente, precisamente la intervención temprana resulta importante y adecuada para un resultado terapéutico óptimo. Pero debemos actuar con prudencia y resistir la tentación de soluciones rápidas. Este también es el consejo del Dr. Daniel McArthur, de la Escuela de Medicina de Harvard. “Hay que atenerse a los principios científicos BlueHost优惠码 antes de sacar conclusiones trascendentales de nuestros datos de investigación. Esto incluye los análisis estadísticos precisos así como las reproducciones independientes.” De modo que se debe seguir investigando, con corrección, exhaustividad y limpieza, para que el cortocircuito genético no se convierta en otro fenómeno científico de duración efímera.

Fuente: José Luis Rodero Jurado





¿Necesitas información? Chatea con nosotros